Thuốc Revolade 25mg Eltrombopag, Hộp 14 viên

Thành phần của Thuốc Revolade 25mg

Công dụng Thuốc Revolade 25mg

Chỉ định

Thuốc Revolade chỉ định điều trị trong các trường hợp sau:

• Điều trị bệnh nhân từ 1 tuổi trở lên bị giảm tiểu cầu miễn dịch nguyên phát (primary immune thrombocytopenia - ITP) kéo dài từ 6 tháng trở lên từ lúc chẩn đoán và kháng trị với các điều trị khác (ví dụ các corticosteroid, globulin miễn dịch).
• Ở bệnh nhân người lớn bị thiếu máu bất sản nặng (SAA) mắc phải kháng trị với liệu pháp ức chế miễn dịch trước đó hoặc điều trị mạnh trước đó và không phù hợp để ghép tế bào gốc tạo máu.

Dược lực học

Nhóm dược lý: Các tác nhân chống chảy máu, chất cầm máu hệ thống khác.

Mã ATC: B02BX 05.

Cơ chế tác động:

TPO là cytokine chính liên quan đến sự điều hòa việc sản xuất mẫu tiểu cầu (megakaryopoiesis) và sản xuất tiểu cầu, và là phối tử (ligand) nội sinh cho TPO-R. Eltrombopag tương tác với vùng xuyên màng của TPO-R ở người và khởi phát truyền đạt tín hiệu tương tự nhưng không giống hệt với sự truyền đạt tín hiệu của thrombopoietin (TPO) nội sinh, mà điều này kích thích sự tăng sinh và biệt hóa từ các tế bào tiền thân của tủy xương.

Dược động học

Dữ liệu nồng độ theo thời gian của eltrombopag trong huyết tương được thu thập ở 88 bệnh nhân bị giảm tiểu cầu miễn dịch trong các nghiên cứu TRA100773A và TRA100773B được kết hợp với dữ liệu từ 111 đối tượng người lớn khỏe mạnh trong phân tích dược động học quần thể. Ước tính AUC(0-τ) và Cmax của eltrombopag trong huyết tương đối với bệnh nhân bị giảm tiểu cầu miễn dịch được trình bày (bảng 1).

Bảng 1: Giá trị trung bình hình học (khoảng tin cậy 95%) của các thông số dược động học của eltrombopag trong huyết tương ở trạng thái ổn định trên người lớn bị giảm tiểu cầu miễn dịch

a AUC(0-τ) và Cmax dựa trên ước tính dược động học quần thể hậu kiểm (post-hoc).

Hấp thu và sinh khả dụng

Eltrombopag được hấp thu với nồng độ đỉnh đạt được 2 đến 6 giờ sau khi uống. Dùng eltrombopag đồng thời với thuốc kháng acid và các sản phẩm khác có chứa các cation đa hóa trị như sản phẩm từ sữa và sản phẩm bổ sung khoáng chất làm giảm đáng kể nồng độ eltrombopag (xem phần Liều dùng và cách dùng).

Chưa xác lập được sinh khả dụng tuyệt đối của eltrombopag trên người sau khi uống. Dựa trên sự bài tiết qua nước tiểu và các chất chuyển hóa được thải trừ qua phân, ước tính hấp thu đường uống của các chất liên quan đến thuốc sau khi dùng liều đơn 75 mg dung dịch eltrombopag ít nhất là 52%.

Phân bố

Eltrombopag gắn kết cao với protein huyết tương người (> 99,9%), chủ yếu với albumin. Eltrombopag là cơ chất cho BCRP, nhưng không là cơ chất cho P-glycoprotein hay OATP1B1.

Chuyển hóa sinh học

Eltrombopag được chuyển hóa chủ yếu qua sự phân cắt, oxy hóa và liên hợp với acid glucuronic, glutathione, hoặc cysteine. Trong nghiên cứu gắn đồng vị phóng xạ ở người, eltrombopag chiếm khoảng 64% AUCinf của carbon phóng xạ trong huyết tương. Các chất chuyển hóa chiếm số lượng nhỏ do sự glucuronide hóa và oxy hóa cũng được phát hiện.

Các nghiên cứu in vitro cho thấy CYP1A2 và CYP2C8 chịu trách nhiệm cho sự chuyển hóa oxy hóa của eltrombopag. Uridine diphosphoglucuronyl transferase UGT1A1 và UGT1A3 chịu trách nhiệm cho sự glucuronide hóa và vi khuẩn trong đường tiêu hóa dưới có thể chịu trách nhiệm cho con đường phân cắt.

Thải trừ

Lượng eltrombopag hấp thu được chuyển hóa rộng rãi. Con đường thải trừ chính của eltrombopag là qua phân (59%) và 31% liều dùng được tìm thấy trong nước tiểu dưới dạng chất chuyển hóa. Không phát hiện thấy chất gốc chưa biến đổi (eltrombopag) trong nước tiểu. Eltrombopag dạng không biến đổi bài tiết qua phân chiếm khoảng 20% liều dùng. Thời gian bán thải trong huyết tương của eltrombopag xấp xỉ 21 - 32 giờ.

Tương tác dược động học

Dựa vào một nghiên cứu trên người với eltrombopag được gắn đồng vị phóng xạ, sự glucuronid hóa đóng vai trò nhỏ trong sự chuyển hóa của eltrombopag. Các nghiên cứu trên microsome của tế bào gan người xác nhận UGT1A1 và UGT1A3 là các enzyme chịu trách nhiệm glucuronid hóa eltrombopag. Eltrombopag là chất ức chế một số enzyme UGT in vitro. Về mặt lâm sàng, không tiên đoán được trước các tương tác thuốc đáng kể liên quan đến sự glucuronid hóa do sự đóng góp hạn chế của từng enzyme UGT riêng lẻ trong sự glucuronid hóa eltrombopag. Khoảng 21% liều eltrombopag có thể được chuyển hóa bằng cách oxy hóa.

Các nghiên cứu trên microsome tế bào gan người xác định được CYP1A2 và CYP2C8 là các enzyme có vai trò oxy hóa eltrombopag. Eltrombopag không ức chế hoặc gây cảm ứng các enzym CYP dựa trên dữ liệu in vitro và in vivo (xem phần Tương tác, tương kỵ của thuốc). Các nghiên cứu in vitro chứng minh rằng eltrombopag là chất ức chế chất vận chuyển OATP1B1 và là chất ức chế chất vận chuyển BCRP và eltrombopag làm tăng nồng độ của rosuvastatin là cơ chất của OATP1B1 và BCRP trong một nghiên cứu tương tác thuốc trên lâm sàng (xem phần Tương tác, tương kỵ của thuốc). Trong các nghiên cứu lâm sàng với eltrombopag, khuyến cáo nên giảm liều statin 50%. Eltrombopag làm chelat hóa các cation đa hóa trị như sắt, calci, magnesi, nhôm, selen và kẽm (xem phần Liều dùng và cách dùng và Tương tác, tương kỵ của thuốc).

Các nghiên cứu in vitro đã cho thấy eltrombopag không phải là cơ chất đối với OATP1B1 là polypeptide vận chuyển anion hữu cơ nhưng nó là một chất ức chế chất vận chuyển này (giá trị IC50 là 2,7 μM(1,2 μg/ml). Các nghiên cứu in vitro cũng cho thấy eltrombopag là cơ chất và chất ức chế của protein kháng ung thư vú (BCRP) (giá trị IC50 là 2,7 μM (1,2 μg/ml)).

Các nhóm đối tượng bệnh nhân đặc biệt

Suy thận

Dược động học của eltrombopag đã được nghiên cứu sau khi dùng eltrombopag cho bệnh nhân người lớn bị suy thận. Sau khi dùng liều đơn 50 mg, AUC_0-∞ của eltrombopag thấp hơn 32% đến 36% ở bệnh nhân suy thận nhẹ đến trung bình và thấp hơn 60% ở bệnh nhân suy thận nặng so với những người tình nguyện khỏe mạnh. Có sự biến thiên và trùng lắp đáng kể về nồng độ giữa các bệnh nhân suy thận và người tình nguyện khỏe mạnh.

Nồng độ eltrombopag (hoạt chất) không gắn kết đối với thuốc gắn kết protein cao này đã không được đo. Bệnh nhân bị suy chức năng thận nên thận trọng khi sử dụng eltrombopag và theo dõi chặt chẽ, ví dụ bằng cách xét nghiệm creatinin huyết thanh và/hoặc phân tích nước tiểu. Hiệu quả và độ an toàn của eltrombopag chưa được xác định ở những bệnh nhân bị cả suy thận và suy gan từ trung bình đến nặng.

Suy gan

Dược động học của eltrombopag đã được nghiên cứu sau khi dùng eltrombopag cho bệnh nhân người lớn bị suy gan. Sau khi dùng liều đơn 50 mg, AUC0-∞ của eltrombopag cao hơn 41% ở bệnh nhân suy gan nhẹ và cao hơn 80% đến 93% ở bệnh nhân suy gan từ trung bình đến nặng so với những người tình nguyện khỏe mạnh. Có sự trùng lắp và biến thiên đáng kể về nồng độ giữa các bệnh nhân suy gan và người tình nguyện khỏe mạnh. Nồng độ eltrombopag (hoạt chất) không gắn kết đối với thuốc gắn kết protein cao này đã không được đo.

Ảnh hưởng của suy gan trên dược động học của eltrombopag sau khi dùng lặp lại đã được đánh giá qua phân tích dược động học quần thể ở 28 người lớn khỏe mạnh và 714 bệnh nhân suy gan (673 bệnh nhân nhiễm HCV và 41 bệnh nhân bị bệnh gan mạn tính do bệnh nguyên khác). Trong số 714 bệnh nhân, 642 bệnh nhân suy gan nhẹ, 67 bệnh nhân suy gan trung bình và 2 bệnh nhân suy gan nặng.

So với những người tình nguyện khỏe mạnh, bệnh nhân suy gan nhẹ có giá trị AUC(0-τ) của eltrombopag trong huyết tương cao hơn khoảng 111% (khoảng tin cậy 95%: 45% đến 283%) và bệnh nhân suy gan trung bình có giá trị AUC(0-τ) của eltrombopag trong huyết tương cao hơn khoảng 183% (khoảng tin cậy 95%: 90% đến 459%). Do đó, không nên sử dụng eltrombopag ở bệnh nhân bị giảm tiểu cầu miễn dịch có suy gan (điểm số Child-Pugh ≥ 5) trừ khi lợi ích dự kiến lớn hơn nguy cơ đã được xác định về huyết khối tĩnh mạch cửa (xem phần Liều dùng và cách dùng và Cảnh báo và thận trọng). Đối với bệnh nhân nhiễm HCV khởi đầu dùng eltrombopag với liều 25 mg, 1 lần/ngày (xem phần Liều dùng và cách dùng).

Chủng tộc

Ảnh hưởng của chủng tộc Châu Á (như người Nhật, Trung Quốc, Đài Loan và Hàn quốc) đối với dược động học của eltrombopag đã được đánh giá bằng cách sử dụng phân tích dược động học quần thể trên 111 người lớn khỏe mạnh (31 bệnh nhân Châu Á) và 88 bệnh nhân ITP (18 bệnh nhân Châu Á). Dựa trên ước tính từ phân tích dược động học quần thể, những bệnh nhân ITP người Châu Á có giá trị AUC(0-τ) eltrombopag huyết tương cao hơn khoảng 49% so với bệnh nhân không phải người Châu Á, chủ yếu là người da trắng (xem phần Liều dùng và Cách dùng).

Giới tính

Ảnh hưởng của giới tính đối với dược động học của eltrombopag đã được đánh giá bằng cách sử dụng phân tích dược động học quần thể trên 111 người lớn khỏe mạnh (14 nữ) và 88 bệnh nhân ITP (57 nữ). Dựa trên ước tính từ phân tích dược động học quần thể, bệnh nhân ITP nữ có AUC(0-τ) eltrombopag huyết tương cao hơn khoảng 23% so với bệnh nhân ITP nam, khi chưa có hiệu chỉnh theo cho khác biệt trọng lượng cơ thể.

Dân số trẻ em (từ 1 đến 17 tuổi)

Dược động học của eltrombopag được đánh giá trên 168 bệnh nhân trẻ em bị ITP dùng 1 lần/ngày trong 2 nghiên cứu, TRA108062/PETIT và TRA115450/PETIT-2. Độ thanh thải biểu kiến của eltrombopag trong huyết tương sau khi uống (CL/F) tăng lên theo trọng lượng cơ thể. Ảnh hưởng của chủng tộc và giới tính đến ước tính CL/F của eltrombopag trong huyết tương là đồng nhất giữa bệnh nhân trẻ em và người lớn.

Bệnh nhân trẻ em người châu Á bị giảm tiểu cầu miễn dịch có giá trị AUC(0-τ) của eltrombopag trong huyết tương cao hơn khoảng 43% so với bệnh nhân không phải người châu Á. Bệnh nhân trẻ em nữ bị giảm tiểu cầu miễn dịch có giá trị AUC(0-τ) của eltrombopag trong huyết tương cao hơn khoảng 25% so với bệnh nhân nam.

Các thông số dược động học của eltrombopag trên các bệnh nhân nhi bị ITP được thể hiện trong bảng 2.

Bảng 2: Giá trị trung bình hình học (khoảng tin cậy 95%) của các thông số dược động học của eltrombopag trong huyết tương ở trạng thái ổn định trên bệnh nhân trẻ em bị giảm tiểu cầu miễn dịch (phác đồ liều dùng 50 mg, 1 lần/ngày)